Von Beginn des Dreißigjährigen Krieges an wurde Heilbronn immer wieder belagert und besetzt; die Mauern boten trotz der neuen Bastionen keinen Schutz mehr.

Während des Krieges flohen zeitweise auch die Bewohner der Heilbronner Dörfer in die Stadt. Die Menschen lebten in drangvoller Enge; Seuchen gingen um, die Felder blieben unbebaut und es herrschte Hunger.

Im 18. Jahrhundert war die Stadt erneut von Truppendurchzügen und Einquartierungen betroffen. Dennoch entwickelte sich die städtische Wirtschaft positiv. Der Fernhandel florierte, die großen Handelshäuser kamen zu bedeutendem Wohlstand.